Transtiretinska amiloidoza (ATTR-CM) je resna, življenjsko ogrožajoča bolezen, ki lahko prizadene številne različne organske sisteme in se kaže z zelo raznoliko klinično sliko. Diagnosticiranje te bolezni je izziv in pogosto je diagnoza postavljena šele v napredujoči obliki, ki se kaže kot srčno popuščanje. Če je bolezen odkrita dovolj zgodaj, pa lahko s tarčnim zdravljenjem pomembno upočasnimo napredovanje bolezni.
O bolezni, ki je še vedno premalo znana in zato prepozno diagnosticirana, smo se pogovarjali z dr. Sabino Frljak, specialistko kardiologije in kardiovaskularne medicine s Kliničnega oddelka za kardiologijo na UKC Ljubljana.
Zakaj transtiretinsko amiloidozo srca (ATTR-CM) tako pogosto odkrijejo (pre)pozno?
Razlogov za pozno oziroma napačno diagnozo je več. V prvi vrsti bolezen napreduje počasi, klinična slika pa ni specifična. Transtiretinska amiloidoza je namreč sistemska bolezen, ki praviloma prizadene več različnih organskih sistemov v različnih časovnih obdobjih. Kaže se s heterogeno klinično sliko, v kateri se prekrivajo simptomi in znaki prizadetosti mišično-skeletnega sistema, srca in živčevja. Ker se določeni znaki lahko pojavijo že desetletje pred pojavom srčnega popuščanja, bolezen v začetnem obdobju zlahka spregledamo. Bolniki obiskujejo različne specialiste, ki vsak obravnava izolirano težavo, celostna slika pa je zaradi daljšega časovnega razpona zabrisana. Tudi ko imajo bolniki že manifestno srčno popuščanje, traja dolgo, da pridejo bolniki do prave diagnoze.
S katerimi boleznimi se prekriva?
Zaradi podobnih strukturnih sprememb srca jo največkrat zamenjamo s hipertenzivno boleznijo srca, ki je veliko bolj pogost vzrok srčnega popuščanja, pa tudi s hipertrofično kardiomiopatijo. Starejši bolniki imajo navadno pridružene tudi druge bolezni (npr. aortno stenozo), kar lahko še dodatno oteži prepoznavo. Pomembo je k slabši prepoznavnosti prispevalo tudi dejstvo, da bolniki z ATTR kardiomiopatijo do nedavnega niso imeli praktično nobenih možnosti zdravljenja.
Kaj je transtiretin in kaj se z njim dogaja pri ATTR?
Transtiretin je običajen transportni protein, ki pretežno nastaja v jetrih. V primeru ATTR amiloidoze pride do nepravilnega zvijanja proteina, ki postane nestabilen, tvorijo se netopne beljakovine, ki se v obliki amiloidnih nitk odlagajo v medcelični prostor različnih tkiv. Pri dedni obliki je napačno zvijanje posledica točkovne mutacije v genu za transtiretin. Poznamo več kot 120 različnih mutacij, ki se kažejo bodisi s prizadetostjo srca, živčevja, ali pa obeh organskih sistemov. Ta oblika bolezni se običajno pojavlja pri mlajših bolnikih. Pri nas je pogostejša ATTR amiloidoza 'divjega' tipa, kjer mutacije v genu za TTR ne najdemo, povezana pa naj bi bila s procesom staranja. Ta oblika se praviloma kaže s kardiomiopatijo in posledičnim srčnim popuščanjem, prvi simptomi bolezni pa se običajno pojavijo po 60. letu starosti.
Kaj se zaradi nestabilnega transtiretina dogaja s srčno mišico?
Zaradi odlaganja amiloida v srčno mišico ta postaja vse bolj toga, mišične vitre propadajo, sčasoma se razvije restriktivna kardiomiopatija. Bolezen se klinično pokaže s srčnim popuščanjem, vendar to nastopi pozno v poteku bolezni, ko je srčna mišica že močno okvarjena.
Kateri pa so prvi znaki bolezni?
Več let pred srčnim popuščanjem se pojavijo ti. opozorilni znaki, na podlagi katerih lahko postavimo sum na ATTR kardiomiopatijo. Bolniki imajo pogosto bolezni veziva in mišic, kot so sindrom zapestnega prehoda, ledvena stenoza spinalnega kanala ali spontane raztrganja kit mišic. Zgodaj v poteku bolezni se lahko pojavljajo tudi različne motnje ritma: prevodne motnje, ki zahtevajo vstavitev srčnega spodbujevalnika, atrijska fibrilacija, bolezen sinusnega vozla. Pogosti so trombembolični zapleti, možganske kapi. Bolniki imajo lahko tudi motnje v delovanja avtonomnega živčnega sistema, ki se kažejo s prebavnimi težavami: hujšanjem, izgubo apetita, bruhanjem, drisko, zaprtostjo. Pri dedni obliki je lahko pridružena senzorična in motorična polinevropatija.
Rekli ste, da je pot do diagnoze pogosto dolga. Kako pa postavite diagnozo?
Z ozaveščanjem o bolezni lahko pomembno izboljšamo prepoznavnost bolezni, s tem pa tudi kvaliteto življenja naših bolnikov. Transtiretinsko kardiomiopatijo lahko prepozna katerikoli zdravnik z usmerjenim iskanjem opozorilnih simptomov in znakov ter njihovim pravilnim diagnostičnim umeščanjem. Na ATTR-CM kažejo določene najdbe pri rutinskih kardioloških preiskavah. V laboratorijskih izvidih so lahko kronično povišane vrednosti troponina in močno povišane vrednosti natriuretičnih peptidov, ki so biokemični označevalci srčnega popuščanja. Pri ultrazvočni preiskavi srca najdemo zadebeljene stene srčnih votlin, iztisni delež levega prekata je pogosto ohranjen, globalna sistolična funkcija pa oslabljena, motena je tudi diastolična funkcija levega prekata. Bolniki imajo pogosto tudi manjši perikardialni izliv. Vse spremembe sicer niso specifične za ATTR kardiomiopatijo, vendar pa lahko ob kombinaciji zgoraj naštetih najdb na to bolezen posumimo že zgodaj v poteku bolezni.
Ko zdravnik posumi na bolezen, kaj sledi?
Ko na ATTR-CM pomislimo, je pravilno diagnozo v večini primerov mogoče postaviti neinvazivno s scintigrafijo skeleta, saj se pri ATTR kardiomiopatiji radiofarmak kopiči tudi v srcu. Sočasno moramo s krvnimi preiskavami izključiti drugo najpogostejšo obliko srčne amiloidoze – AL amiloidozo, ki je posledica hematološkega obolenja. Ta oblika amiloidoze ima zelo hiter potek in nezdravljena v primeru prizadetosti srca izjemno slabo prognoza, zato je nujen čim hitrejši začetek zdravljenja. V dvomljivih primerih, ko z laboratorijskimi izvidi in slikovno diagnostiko ne moremo zanesljivo izključiti AL amiloidoze, je pred odločitvijo o zdravljenju potrebno z biopsijo neposredno dokazati vrsto amiloida v tkivu. V primeru potrditve ATTR kardiomiopatije po posvetu z bolnikom opravimo tudi genetsko testiranje za izključitev dedne oblike bolezni.
Kje zdravite bolnike?
Bolnike s kliničnim sumom na ATTR kardiomiopatijo obravnavamo v Ambulanti za infiltrativne bolezni in amiloidozo srca, ki deluje enkrat tedensko v sklopu Kardiološke ambulante na Polikliniki UKC Ljubljana, kjer opravimo dokončno diagnostiko bolezni, bolnike tudi zdravimo in spremljamo odgovor na zdravljenje.
Znanost je v zadnjih letih izjemo napredovala in omogočila številna nove možnosti zdravljenja. Kako poteka zdravljenje pri ATTR?
Možnost specifičnega oziroma tarčnega zdravljenja predstavlja velik napredek v zdravljenju ATTR kardiomiopatije in prinaša upanje bolnikom, ki do sedaj praktično niso imeli nobenih možnosti zdravljenja. Prvo in trenutno edino zdravilo registrirano za zdravljenje ATTR kardiomiopatije je tafamidis. Predpisovanje zdravila je omejeno na Ambulanti za infiltrativne bolezni in amiloidozo srca, bolniki ga jemljejo enkrat dnevno.
Za kakšno zdravilo gre? Kako deluje?
Tafamidis sodi v skupino ti. stabilizatorjev transtiretina. Z vezavo zdravila se poveča stabilnost transtiretina, zmanjša nastajanje nestabilnih molekul in odlaganje amiloida v tkiva ter upočasni napredovanje bolezni. Zdravilo se že vrsto let uporablja za zdravljenje družinske amiloidne polinevropatije. Klinične študije so pokazale, da tudi pri bolnikih z ATTR kardiomiopatijo pomembno zmanjša obolevnost, umrljivost in upočasni upad telesne zmogljivosti ter izboljša kvaliteto življenja. Žal pa že nastalih sprememb v tkivih in organih ne odpravi, zato je izjemno pomembno bolezen odkriti v zgodnji fazi, ko delovanje srca še ni pomembno okvarjeno.
In če je bolezen že napredovala in je do srčnega popuščanja že prišlo?
Zelo pomembno je tudi zdravljenje zapletov, ki se pojavljajo pri ATTR kardiomiopatiji. Simptome srčnega popuščanja lajšamo z diuretiki. Zdravila, ki sicer izboljšajo preživetje drugih bolnikov s srčnim popuščanjem, pri bolnikih z ATTR CM niso enako učinkovita, pogosto lahko popuščanje srca celo poslabšajo, zato zdravljenje srčnega popuščanja prilagajamo individualno. Pomembno je tudi preprečevanje in zdravljenje aritmij ter trombemboličnih bolezni z antikoagulacijskim zdravljenjem. Pri napredovalem srčnem popuščanju edino možnost zdravljenja predstavljala transplantacija srca. Takšno zdravljenje je omejeno na mlajše bolnike, ki nimajo pridruženih okvar drugih organov. V izjemnih primerih je kot premostitev do transplantacije srca mogoče tudi zdravljenje z mehansko cirkulatorno podporo.
In kakšna je prihodnost zdravljenja transtiretinske amiloidoze?
V zadnjih nekaj letih smo priča hitremu razvoju različnih učinkovin, ki neposredno vplivajo tudi na tvorbo, presnovo in odstranjevanje transtiretina. V prihodnosti lahko pričakujemo več specifičnih zdravil z različnimi prijemališči. Z razvojem dodatnih oblik zdravljenja si obetamo predvsem uspešnejše zdravljenje napredovalih oblik ATTR kardiomiopatije.
