(VPRAŠANJA IN ODGOVORI) Cepivo proti covidu: Od laboratorija do injekcije

Minuli ponedeljek je Evropska agencija za zdravila odobrila prvo cepivo proti covidu-19. Bo Pfizer-Biontechovo cepivo res preprečilo tretji val epidemije? Kaj je znanega doslej? Odgovore smo poiskali s pomočjo Boruta Štruklja, profesorja z ljubljanske fakultete za farmacijo in Romana Jerale, vodje Laboratorija za biotehnologijo na Kemijskem inštitutu v Ljubljani.

Kaj bo prej – tretji val ali cepiva?

Štrukelj: "Kaže, da bomo do marca ali aprila dobili približno 200.000 odmerkov, lahko tudi manj. To bi pomenilo, da se lahko cepijo najbolj rizične skupine: varovanci v domovih za ostarele, zaposleni, ki delajo z njimi, zdravstveni delavci in morda tudi pedagoški delavci. Vprašanje je, koliko ljudi se bo želelo cepiti. Da bi preprečili tretji val, bi potrebovali vsaj 60- do 65-odstotno precepljenost ali prebolelost virusa, kar ni prav verjetno. Če se zgodi scenarij, ki ga ne želimo, da se covidu pridruži še sezonska gripa, se lahko tretji val zgodi že kmalu, torej v februarju. Naslednji teden dobi Slovenija 10.000 odmerkov, kar je bistveno premalo že za najbolj ogrožene skupine, kaj šele ostale."

Bo Slovenija hranila polovico doz cepiva za drugo cepljenje, torej bo 10.000 odmerkov razdeljenih tako, da bo 5000 odmerkov čakalo na drugi krog cepljenja istih ljudi?

Štrukelj: "Ne. Slovenija ne bo cepila le 5000 ljudi, odločila se je za scenarij B, kar pomeni cepiti 10.000 najbolj ogroženih in močno močno upati, da bomo v januarju dobili vsaj 10.000 doz iz drugega dela pošiljke. Kajti če ljudje ne bodo cepljeni z drugo dozo, cepivo ne bo 95-odstotno učinkovito. Že prvi odmerek da neko stopnjo učinkovitosti, a to je premalo, zato apeliramo na evropsko skupnost, da v januarju dostavi manjkajoče odmerke."

Lahko drugo cepljenje opravimo z drugim, denimo cepivom Moderne, ki je prav tako mRNA-cepivo?

Štrukelj: "Teoretično je to možno, cepivo Moderna Therapeutics je prav tako mRNA-cepivo in deluje na podoben način, vendar ga evropska agencija še ni odobrila. 12. januarja ima Evropska agencija za zdravila sejo in takrat pričakujemo, da bi lahko prišlo do odobritve. Če je ne bo, cepiva ne moremo uporabiti. Zato je to spekulacija, ki je ne priporočamo. Če že spekuliramo, naj bo to na način, da prejmejo ljudje isto cepivo istega proizvajalca tudi v drugem odmerku."

Kaj zmanjšuje kapacitete proizvodnje cepiva?

Štrukelj: "Veliko zadev. Najbolj zanimivo in najmanj smo pričakovali, da bodo to viale (stekleničke za cepivo, op. p.). Te morajo biti iz silikoniziranega stekla in produkcija vial je preprosto premajhna za to količino. Pfizerjevo cepivo je sicer narejeno tako, da je v eni viali okoli pet odmerkov, a kljub temu so se ušteli. Proizvajalci silikoniziranega stekla preprosto ne morejo izdelati toliko vial. Gre za navidez banalno stvar, a velik problem."

​Kakšna je pravzaprav razlika med cepivoma Moderne in Pfizerja?

Jerala: "Gre za zelo podoben tip cepiv tako po tarči, za katero kodira mRNA, kot po pakiranju v lipidne mehurčke. Cepivi se malenkostno razlikujeta po vsebnosti mRNK (Moderna 100 mikrogramov in Pfizer-Biontech 30 mikrogramov), po vsebnosti lipidov, sladkorja kot stabilizatorja. Testiranje s cepivom Moderne je pokazalo nekoliko več stranskih učinkov ob cepljenju, sicer pa je učinkovitost zaščite zelo podobna."

Obstajajo pomisleki, da je bil razvoj cepiv tako hiter, da je lahko ogrožena varnost.

Štrukelj: "To ne drži, in to iz več razlogov. Tehnologija mRNA-cepiv ni popolnoma nova. Začetki razvoja so bili že leta 2013, ko so začeli razvijati RNK- in DNK-cepiva proti virusoma ebola in zika. A ker je šlo za omejeno epidemijo in ne pandemijo, pa tudi iz ekonomskih razlogov, ni prišlo do končanja tretje faze kliničnih preizkušanj. Tehnologija je bila torej že znana.

Drugič, evropska in ameriška agencija sta v tem primeru prišli naproti proizvajalcem. Izdelali so nov sistem presoje. Ko nekdo razvija cepivo, mora podati kompletno dokumentacijo na agencijo šele, ko je končana tretja faza preizkušanja. Ob epidemiji covida so inšpektorji in raziskovalci agencije spremljali razvoj že od druge faze. Prišlo je do delovanja z roko v roki in na ta način do pospeška.

Tretjič, prišlo je do enormnega finančnega vložka, Evropska agencija za zdravila se je odločila, da bo čas odločanja skrajšala z 210 na 70 dni. Če vse to seštejemo, vidimo, da je to tisto, kar je pospešilo razvoj, in ne testiranje varnosti cepiv.

Dober pokazatelj principa je Avstralija. Nedavno je avstralska vlada sporočila, da prekinjajo razvoj lastnega cepiva, ki ga je razvila univerza v Queenslandu, in sicer zato, ker so se po cepljenju pojavljala nespecifična protitelesa. Ni še jasno, ali to pomeni nevarnost, a za vsak primer so prekinili razvoj, čeprav je avstralska vlada v ta projekt vložila čez milijardo avstralskih dolarjev. Varnost ne sme biti ogrožena in pri varnosti se mora vse začeti in končati. Ni pomemben vložek niti pritiski in Evropska agencija za zdravila je tukaj zelo natančna, raziskovalci pa sodimo na osnovi podatkov, ki jih imamo."

Za zdaj ne vemo, ali bodo ta prva cepiva tudi ustavila širjenje virusa ali bodo "le" preprečevala bolezen.

Jerala: "Pri cepivu Moderne so pri cepljenih izmerili trikrat manj okužb z virusom kot v kontrolni skupini, kar kaže, da cepivo zaščiti tudi pred prenosom virusa. Podobno so izmerili zaščito pred okužbo pri cepivu AstraZenece, tako da bodo cepiva v precejšnji meri zaščitila tudi pred širjenjem okužb. Več podatkov pa bomo dobili v nekaj mesecih s širšim obsegom cepljenja.​ Cepiva bodo zelo verjetno tudi zmanjšala širjenje virusa vendar tega doslej niso podrobno merili zaradi časovne stiske in zahtevnosti testiranja desettisočev ljudi. Najpomembneje je bilo zmanjšati število resno obolelih.​"

Obstaja možnost, da naravna imunost pri ljudeh, ki so preboleli covid-19, izzveni in zakaj je zaščita s cepljenjem boljša?

Jerala: "Virus vsebuje zapis za nekaj proteinov, s katerimi 'sabotira' okuženo celico in ji prepreči, da bi se učinkovito branila in aktivirala imunski sistem. Največ protiteles prebolevnikov je usmerjenih proti proteinu N, ki ne prepreči okužbe. Cepiva so po drugi strani usmerjena proti proteinom, ki jih virus predstavlja na svoji površini, in vezava protiteles na protein S prepreči virusno okužbo. Še več, ta virusni protein je bodisi stabiliziran v obliki, ki zagotavlja najboljšo nevtralizacijo (perfuzijska konformacija), bodisi so izbrane samo domene proteina, preko katerih se veže na celice."

Ko govorimo, da razvoj cepiva traja deset let, je veliko tega časa pravzaprav namenjenega birokraciji.

Štrukelj: "V tem času je veliko čakanja v vrsti. Poleg tega je bilo samo za AstraZeneco vloženih čez štiri milijarde dolarjev in to pomeni veliko več raziskovalcev in vsega drugega kot sicer. Je pa prav preverjanje varnosti vzrok, zakaj še nimamo cepiva AstraZenece. Evropska agencija za zdravila še vedno preučuje dosje, ki vsebuje 250.000 strani."

Kje se zatika pri cepivu AstraZenece, ki je bolj praktično, saj ne potrebuje izjemno nizkih temperatur? Zakaj je to cepivo toliko cenejše od drugih?

Štrukelj: "To je DNK-cepivo. Dva človeka sta v tretji fazi preizkušanj umrla, a bila sta v kontrolni skupini, torej cepiva nista prejela. To je bilo v Braziliji. Druga stvar pa je, da se je na 40.000 ljudi, kolikor jih je bilo zajetih v tretjo fazo kliničnega preizkušanja, pri štirih pojavila ​pareza obraznega živca, a je v nekaj dneh izzvenela. To je ustavilo proces za približno mesec dni. Potem so ugotovili, da to ni tako zelo neželen učinek, in razvoj gre naprej. Pričakujemo, da bo 15. januarja odobreno tudi cepivo AstraZenece.

Cena je nižja, ker je tehnologija nekoliko enostavnejša. DNK je sama po sebi stabilna, zato je ni treba posebej zaščititi. Poleg tega sta AstraZeneca in Oxford za razvoj cepiva dobila ogromno subvencij, samo Evropska unija je kupila 400 milijonov odmerkov, še več ZDA. Zaradi tega je cena subvencionirana že s temi vložki. Za cepivo AstraZenece bo cena okoli 2,5 evra, za Pfizerjevo okoli 15, za cepivo Moderne pa 19 evrov. A ta cena bo še padla."

Koliko denarja je bilo nasploh namenjenega razvoju cepiva?

Štrukelj: "V običajnih razmerah, ko čas ni tako pomembna komponenta, je razvoj cepiv cenejši. Že za 40, 50 milijonov v Indiji in na Kitajskem naredijo cepivo. V razvoj cepiv AstraZenece in Moderne je bilo vloženo čez tri milijarde dolarjev, Pfizer pa je razvoj financiral sam, ZDA niso dale dodatka, le EU. Lahko rečemo, da je cena od dve do tri milijarde za posamezno cepivo."

Kaj se dogaja pri Rusih in Kitajcih?

Štrukelj: "Rusi imajo odobreni dve cepivi. Prvo je izdelal Gmaleja inštitut in temelji na DNK-cepivu, podobno kot cepivo AstraZenece, in uporablja za vnos adenovirusni vektor. Druga skupina je Vektor, državni inštitut, njegovo cepivo vsebuje oslabljen virus. Rusi so se odločili, da se gredo rusko ruleto. To pomeni, da so se po 38 preizkušancih odločili kar za cepljenje s cepivom Sputnik V inštituta Gamaleja. Vzporedno sta tekla cepljenje in tretja faza preizkušanja. Če bi inštitut Gamaleja ​poskušal cepivo registrirati v EU, mu ne bi uspelo, ker ni šlo skozi tretjo fazo. Sicer vse kaže, da je cepivo varno, in verjetno bodo konec marca ali v začetku aprila nabrali dovolj preizkušancev, da bodo lahko rekli, da so tretjo fazo uspešno izvedli.

Kar se tiče Kitajcev, imamo štiri cepiva, ki so odobrena. Gre za DNK- in klasična cepiva, tudi oni so si dovolili, da so zmanjšali tretjo fazo, a so opravljali tretjo fazo preizkušanj v Braziliji, na Kitajskem in v Združenih arabskih emiratih. Tako imajo boljšo sliko, kar se tiče varnosti, a tudi oni ne bi uspeli z registracijo v EU. Njihova cepiva so zagotovo učinkovita a o varnosti ne moremo govoriti, dokler ne bodo imeli vsaj 40.000 cepljenih posameznikov."

Če bi cepiva Rusov in Kitajcev dobila potrditev Evropske agencije za zdravila in prispela v Slovenijo, bi lahko ljudje izbirali, katero cepivo bi prejeli?

Štrukelj: "To je priporočeno. Tako se lahko posameznik in osebni zdravnik odločita, katero cepivo je najbolj primerno. Denimo za bolnike s kroničnimi vnetnimi boleznimi, za bolnike z avtoimunimi boleznimi bolj priporočamo RNK-cepiva, kajti ta najmanj aktivirajo imunski odziv. Tradicionalna cepiva, kot so cepiva proti ošpicam, gripi ...., vsebujejo antigen, torej protein, ki relativno močno aktivira imunski sistem. Zato svetujemo, da se ti bolniki cepijo z novimi cepivi."

Velika Britanija je med skupine, ki jim cepljenje s Pfizerjevim cepivom odsvetujejo, uvrstila poleg nosečnic in doječih mater tudi ljudi s hudimi alergijskimi reakcijami.

Jerala: "Pri testiranju cepiva, kot je običajno za nova zdravila, niso testirali nosečnic in doječih mater, zato zanje ni podatkov. Odločitev o cepljenju nosečnic so prepustili posvetovanju z zdravnikom. Ameriško združenje ginekologov in porodničarjev je priporočilo cepljenje. Glede alergij pa gre verjetno za občutljivost na polietilengikol (PEG), ki je vezan na lipidne molekule in podaljšuje stabilnost cepiva v telesu. Podobno so s PEG stabilizirana nekatera biološka zdravila. Če se to potrdi, bodo lahko za cepljenje izločili točno določeno skupino alergij in ljudi s hudo alergijsko preobčutljivostjo."

Mutacija virusa v Veliki Britaniji vsaj glede učinkovitosti cepiva po sedaj znanih podatkih ne povzroča skrbi. Zakaj?

Štrukelj: "RNA-virusi radi mutirajo. RNA-virus je tudi virus gripe. Ti virusi nimajo mehanizma za popravljanje znotraj naše celice in mutacije so bile pričakovane. Ta trenutek imamo na SARS-CoV-2 virusu 30 mutacij, od tega je devet mutacij na konici, s katero se virus pripne na naše celice. Zadnja mutacija je na mestu 501, ki je točno tisto, s katero se virus pripne na človeško celico. Ta mutacija mu omogoča lažje pripetje. Kaj iz tega sledi? Virus je lahko 70 odstotkov bolj virulenten, ne bo pa povzročal bistveno večje smrtnosti ali težje oblike bolezni. Lahko pa povzroči hitrejše širjenje in blažjo okužbo. Zato so vse države, ki mejijo na Veliko Britanijo, že poskrbele, da je možnost širjenja čim manjša.

​Angleži so v tem primeru zelo zatajili. Prve mutacije so bile znane že konec septembra in novembra smo na fakulteti za farmacijo že spremljali potek teh mutacij in opozorili, da je treba biti tukaj pozoren. Angleži pa so šele 15. decembra sporočili, da imajo problem s to mutacijo tako v Londonu kot v Walesu. V Walesu je bilo 13. decembra 4000 ljudi dokazano okuženih z novim sevom koronavirusa, številke pa so seveda bistveno večje od te.

Vedeli smo, da mutacija obstaja, vendar Angleži še niso podali uradnega obvestila. To so storili šele 13. decembra, ko so sporočili, da jim je mutacija ušla. To je podobno kot s Kitajsko, ki je dva meseca ali več molčala, da obstaja ta vuhanski virus, tako da tukaj sankcij ni, bi pa od Angležev pričakovali hitrejše spremljanje in hitrejše obveščanje drugih držav. To je njihova odgovornost."